그래핀 독성
포스팅 하단에 스페인 연구팀 LCQ가 발표한
[그래핀 독성 관련 60개의 과학 연구 논문] LIST도 첨부되어 있습니다.
Srivastava, A.K., Dwivedi, N., Dhand, C., Khan, R., Sathish, N., Gupta, M.K., & Kumar, S.(2020). COVID-19 퇴치를 위한 그래핀 기반 재료의 잠재력: 속성, 관점 및 전망. Materials Today Chemistry. https://doi.org/10.1016/j.mtchem.2020.100385
이 논문은 바이러스 질환, 특히 COVID-19의 치료를 위한 그래핀 유도 물질에 대한 실험을 제시한다.
논문의 섹션 7에서는 그래핀이 "현장 효과 트랜지스터" 역할을 하는 "유전자 편집 기술 기반 그래프"를 텍스트로 표현하는데, 이는 크리스퍼-Cas9 기법을 사용하여 편집해야 하는 유전자 시퀀스의 탐지를 용이하게 하기 위한 자기 특성을 고려할 때 회로와도 같다.
논문의 섹션 8에서는 그래핀 기반 재료 및 구성품을 사용하여 의료 부품(마스크, 호흡기, 얼굴 보호기)을 제조할 수 있는 가능성이 명시되어 있다. 저자는 그래핀이 SARS-CoV-2 바이러스를 죽일 수 있는 능력이 있다고 주장하며, 그래핀 유형의 제품을 사용하는 것을 정당화한다. 그래핀의 적합성에 대한 이러한 주장은 그래핀이 포함된 마스크의 위험성 때문에 대량 리콜 사태가 일어난 소식과는 완전히 대조된다. (Izarra, J. 2021 | Viejo, M. 2021).
위의 논문에서 마스크와 건강 용품에 그래핀을 적용하는 것을 시도하는 것과는 대조적으로 그래핀이 인간과 실험 동물의 건강에 심각한 위험을 노출시킨다는 이유로 그래핀의 사용을 반대하는 수십 개의 논문들이 존재한다.
예를 들어,
(Jastrzębska, AM; Kurtycz, P.; Olszyna, AR 2012) "낮은 용량의 산화 그래핀은 생쥐에게 명백한 독성을 나타내지 않았지만 고용량에서는 만성 독성을 보이며 주로 폐, 신장, 간 및 비장에 위치한 육아종의 형성과도 같은 심각한 병리학적 변화를 유발했다."
(Vallabani, NV; Mittal, S.; Shukla, RK; Pandey, AK; Dhakate, SR; Pasricha, R.; Dhawan, A. 2011) "그래핀은 폐 세포에 대한 독성 성분으로, 아폽토시스 또는 프로그램된 세포 사멸 또는 세포 변성을 야기한다"
(Chen, L.; Hu, P.; Zhang, L.; Huang, S.; Luo, L.; Huang, C. 2012) "인간 세포의 20% 성장 억제와 배아 개발에 대한 급성 독성 효과(저농도 포함)를 포함하여 심각한 형태학적 결함을 초래한다"
(Rhazouani, A.; Gamrani, H.; El Achaby, M.; Aziz, K.; Gebrati, L.; Uddin, MS; Aziz, F. 2021) "지금까지 수행된 연구에 따르면 산화그래핀(GO)의 독성은 크기, 합성 방법, 투여 경로 및 노출 시간에 따라 달라질 수 있다. 산화그래핀은 호흡기, 소화기, 비뇨기, 중추신경계, 생식계 및 "유전독성" 특성과 관련하여 DNA 손상을 일으키거나 DNA 복제 효소와 상호작용하여 돌연변이를 일으키는 능력을 지니고 있으며, 심각한 경우 암으로 이어질 수 있다" 그리고 더 많은 증거를 다음의 검색을 통해 발견할 수 있다.
그래핀 유도체의 독성 특성은 참조된 문헌에서 볼 수 있듯이 적어도 2011년 이후로 공개적으로 알려져 왔다: 이것은 백신의 연구 및 생산을 담당하는 사람들이 그래핀 물질의 특성, 실험 동물의 신체, 나아가 사람의 신체에서의 상호 작용 및 문제를 완벽하게 인식했음을 의미한다.
연구자들이 산화그래핀의 위험성을 알고 있다면, (Campra, P. 2021)의 연구에서 지적한 바와 같이 RNA의 6ng/ul에 비해 747ng/ul의 비율로 그래핀을 백신에 광범위하게 사용되는 이유를 물어볼 가치가 있다. 왜 산화그래핀의 농도는 독성 문제를 거론할 정도로 높이 함유되어 있는가? 이러한 재료로 마스크와 위생 용품을 제조하는 것이 허용된 이유는 무엇인가?
Lingling Ou2, Bin Song1, Huimin Liang1, Jia Liu1, Xiaoli Feng1, Bin Deng3, Ting Sun2 and Longquan Shao (2016). 그래핀 계열 나노 입자의 독성: 기원과 메커니즘의 전반적인 리뷰
https://particleandfibretoxicology.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s12989-016-0168-y.pdf
독특한 물리화학적 특성 때문에, 그래핀 계열 나노 물질(graphene-family nanomaterials, GFN)은 많은 분야에서, 특히 생물 의학 응용 분야에서 널리 사용된다. 현재, 많은 연구들이 체내와 체내에서의 GFN의 생체적 합성과 독성을 연구 조사했다. 일반적으로 GFN은 다른 투여 경로를 따르고 생리적 장벽을 통해 침투함으로써 동물이나 세포 모델에서 다른 정도의 독성을 발휘할 수 있으며 이후 조직이나 세포에 분포되어 결국 몸 밖으로 배출된다.
또한 GFN 독성의 기반이 되는 몇 가지 전형적인 메커니즘이 밝혀졌는데, 예를 들어 물리적 파괴, 산화 스트레스, DNA 손상, 염증 반응, 세포자살, 자가포식, 괴사 등이 있다. 이러한 메커니즘에서 (toll-like receptors-) TLR-, 변형 성장 인자 β- (TGF-β-) 및 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 의존 경로는 신호 전달 경로 네트워크에 관여하며 산화 스트레스는 이러한 경로에서 중요한 역할을 한다.
GFN은 서로 다른 노출 방법이나 투여 경로에 의해 생리학적 장벽이나 세포 구조를 통해 침투하여 신체나 세포에 침투하여 결국 체내와 체외에서 독성을 발생시킨다. 다양한 관리 경로와 진입 경로, 조직 분포와 배설, 심지어 다양한 세포 흡수 패턴과 위치에 따라 GFN의 독성 정도를 결정할 수 있다. 그래서 그것들을 명확하게 하는 것은 GFN 독성의 발생과 발달의 법칙을 더 잘 이해하는 데 도움이 될 수 있다.
GFN의 체내 진입 경로
GFN은 체내에 들어온 후 혈액순환이나 생물학적 장벽을 통해 다양한 위치에 도달하는데, 이는 각기 다른 장기에 보존되는 정도를 다르게 한다. 나노사이즈 덕분에 GFN은 혈액공기장벽, 혈액고환장벽, 혈액뇌장벽, 혈연장벽 등 정상적인 생리장벽을 통과해 더 깊은 장기에 도달할 수 있다.
혈액-공기 장벽
폐는 그래핀 나노 입자가 기도를 통해 인체로 들어갈 수 있는 잠재적인 입구이다. 흡입된 GO 나노시트는 숙주 방어의 첫 번째 라인인 폐 계면활성제(PS) 필름의 인프라 및 생물물리학적 특성을 파괴하고 잠재적 독성을 나타낼 수 있다. 응집되거나 분산된 입자는 폐포 내부의 폐포 표면에 침전된 다음 폐포 대식세포(AMS)에 의해 삼켜진다. 폐의 간격은 점액 에스컬레이터, AM 또는 상피층에 의해 촉진된다. 그러나 흡입된 일부 작은 나노 입자는 손상되지 않은 폐 상피 장벽에 침투하여 폐포 상피 또는 간스티튬으로 일시적으로 들어갈 수 있다. 기관내 주입된 그래핀은 공기-혈액 장벽을 통과하여 간과 비장으로 재분배될 수 있다. 연구원과 작업자가 보통 흡입을 통해 GFN에 직업적으로 노출되기 때문에 혈액-공기 장벽에 대한 연구는 집중적인 관심을 끌 수 있다. GFN의 독성에 혈액-공기 장벽이 어떻게 역할을 하는지를 명확히 하는 것은 연구상의 화두가 될 수 있다.
혈액-뇌 장벽
막 수용체와 매우 선택적인 운반체의 수로 구성된 혈액-뇌 장벽의 복잡한 배치는 말초 혈관 내피에 비해 혈액 순환과 뇌 미세 환경에 미묘한 영향을 미칠 뿐이다. 혈액-뇌 장벽의 메커니즘에 대한 연구는 질병과 나노독성과 관련하여 어느 정도 진전을 이루었다. 매트릭스 보조 레이저 탈착/이온화(MALDI) 질량 분석 영상(MSI)은 평균 직경 342 ± 23.5 nm의 rGO가 혈액-뇌 장벽 파세포의 조밀도를 감소시킴으로써 시간에 의존적인 방식으로 파라셀 경로를 통해 내피 간 틈새로 스며든다고 밝혔다. 또한 100nm 미만의 작은 크기의 그래핀 양자점(GQD)은 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있다. 그래핀 소재가 어떻게 혈액-뇌장벽을 통과해 신경독성을 유발하는지에 대한 연구는 매우 드물고, 결론을 도출하려면 더 많은 데이터가 필요하다.
혈액-고환 장벽
혈액 검사와 혈액 에피디모스 장벽은 포유류 신체에서 가장 엄격한 혈액 조직 장벽으로 잘 알려져 있다. 지름 54의 GO 입자.9 ± 23.1 nm는 혈관 내 주입 후 혈액검사와 혈액-유사장벽을 관통하는 데 어려움을 겪었으며, 쥐 정자의 질은 300mg/kg 용량에서도 뚜렷한 영향을 받지 않았다.
혈액-태반 장벽
태반 장벽은 영양소와 대사 노폐물의 교환을 매개하고 중요한 대사 기능을 발휘하며 호르몬을 분비하기 때문에 임신 유지에 필수적이다. 최근의 검토에 따르면 태반은 나노 입자가 태아로 전달되는 것, 특히 태아로 들어가는 탄소질 나노 입자의 분포에 대해 엄격한 장벽을 제공하지 않는다. 정맥 주사 후 임신 말기에 rGO와 금 입자(지름 13nm)가 태반과 태아에 거의 없거나 존재하지 않는다고 제안되었다. 그러나 다른 보고서에서는 이식 전이가 후기 임신 단계에서 발생한다는 것을 보여주었다. 나노 물질의 발달 독성에 많은 관심이 집중되어 왔으며, 보고에 따르면 많은 나노 입자가 태반 장벽을 넘어 배아 발달에 큰 영향을 미쳤다. 다만 태반 장벽을 통한 그래핀 물질 노출에 대한 연구는 부족하고, 이 입자들이 어떻게 배아로 전이되는지는 앞으로 구체적으로 평가해야 한다.
이 네 개의 장벽은 문헌에서 가장 자주 언급된 장벽이었으며, 최근 연구에서는 피부 장벽과 같은 다른 장벽이 평가되지 않았는데, 이는 수백 개의 GFN 독성 연구 중 어느 것도 언급되지 않았다. 더욱이 GFN이 이러한 장벽을 통과하는 메커니즘은 잘 이해되지 않고 있어 보다 체계적인 조사가 시급하다.
조직 내 GFN의 분포 및 배설
그래핀 나노입자의 흡수, 분포, 배출은 GFN의 투여 경로, 물리화학적 특성, 입자 응집 및 표면 코팅 등 다양한 요인에 의해 영향을 받을 수 있다.
다양한 관리 경로는 GFN의 분포에 영향을 미친다. 예를 들어 주로 축적된 공기-혈액 장벽을 통과하는 기관 내 주입된 FLG는 폐에 유지되었고, 47%는 4주 후에도 남아 있었다. 정맥 투여된 GO는 혈액순환을 통해 체내로 들어와 폐, 간, 비장, 골수에서 높은 유지율을 보였으며, 10mg/체중 GO를 정맥 투여한 후 마우스 폐에서 염증세포 침투, 육아종 형성, 폐부종이 관찰되었다. 마찬가지로 복강 내 주입 후 간과 비장을 포함한 레티큘로내피(RES) 시스템에서 페길화 GO 유도체 축적이 높게 관찰되었다. 대조적으로 GO-PEG와 FLG는 경구 투여를 통한 검출 가능한 위장관 흡수 또는 조직 흡수를 보여주지 않았다.
GFN의 크기, 용량, 기능 그룹과 같은 다른 특성들은 항상 그래핀의 분포 프로파일에서 일관되지 않은 결과를 초래한다. 예를 들어, 장 외 연구진은 GO가 주로 마우스 폐에 갇혔다는 것을 발견했지만, 리 외 연구진은 GO가 마우스 간에 축적된 것을 관찰했다. 특히, 지름 10–30 nm의 작은 GO 시트는 주로 간과 비장에 분포했고, 큰 GO 시트(10–800 nm)는 주로 폐에 축적되었다. GO의 크기가 혈관 크기보다 크면 GO는 대개 주사 부위 근처에 있는 동맥과 모세혈관에 끼게 된다. 폐에서 GO의 축적은 주입된 용량과 크기가 증가함에 따라 증가하는 것으로 나타났지만 간에서의 GO는 크게 감소했다. GO에 생체적합성 고분자를 코팅하는 것은 생물분배에 영향을 미치기도 한다. 예를 들어 GO-PEG와 GO-덱스트란(GO-DEX)의 정맥주사는 단기 독성 없이 간과 비장을 포함한 소포내피계(RES)에 축적된다. 또한 혈장 단백질의 전하와 혈장 단백질에 의한 GO 흡착도 생물분배에 영향을 미친다.
GFN의 배설과 제거는 장기마다 다르다. 폐에서 관찰에 따르면 NGO는 AM에 의해 흡입되고 제거되며, 이는 점액 제거 또는 다른 방법을 통해 가래에서 제거될 수 있으며 피폭 후 기관 내 삽입된 FLG의 46.2%가 28d의 배설물을 통해 배설되었다. 간에서 나노 입자는 담관을 따라 십이지장으로 들어가는 간 담도 경로를 통해 제거될 수 있다. 또한 주로 간과 비장에 축적되는 페길화 GNS는 신장과 대변에 의해 점차 제거될 수 있다. 최근 검토된 바와 같이, 200nm보다 큰 GO 시트는 비장 물리적 여과에 의해 갇히지만, 작은 크기(약 8nm)는 신세관을 소변으로 침투하여 뚜렷한 독성 없이 빠르게 제거될 수 있다. GFN의 배설 경로는 아직 명확하게 설명되지 않았지만, 신장과 대변 경로가 그래핀의 주요 제거 경로로 보인다.
최근, 분포와 배설/독성 전략은 나노 독성학 연구에서 중요한 부분이 되었다. 현재까지 여러 논문에서 그래핀의 체내 분포와 배출에 관한 논란이 많은 결과들이 보고되었으며, GFNs의 독성역동학에 대한 체계적인 평가가 여전히 필요하다. 나노물질의 신진대사와 배설은 장기간의 과정이지만, 최근 GFN에 대한 연구는 단기적인 독성학적 평가에 국한되었고, 다른 조직에 GFN이 장기적으로 축적되고 독성이 있는지는 알려지지 않았다. 따라서 GFN의 증착과 배출에 대한 장기적인 연구는 인간의 생물의학 응용에 활용되기 전에 물질의 생물학적 안전을 보장하기 위해 다른 세포와 동물을 사용하여 수행되어야 한다
세포 내 GFN 흡수 및 위치
GFN의 섭취와 위치는 또한 세포주마다 다른 영향을 미치는 것으로 관찰되었다. 그래핀은 다양한 경로를 통해 세포로 흡수된다. 기본적으로, 크기, 모양, 코팅, 전하, 유체역학적 지름, 등전점, pH 구배와 같은 물리화학적 매개 변수들은 GO가 세포막을 통과할 수 있도록 하는 데 중요한 역할을 한다. 앞서 언급한 바와 같이, 직경 100 nm 이하의 나노 입자는 세포에 들어갈 수 있고 직경 40 nm 이하의 나노 입자는 핵[85]에 들어갈 수 있다.
예를 들어, GQD는 에너지 의존 경로를 통하지 않고 세포막에 직접 침투할 수 있다. 더 큰 단백질 코팅 그래핀 산화 나노 입자(~1 μm)는 주로 식세포증을 통해 세포로 들어가고, 더 작은 PCGO 나노 입자(~500 nm)는 주로 클라트린 매개 세포내포증을 통해 세포로 들어간다[88]. GO 시트는 세포막에 달라붙어 감싸고, 지질 이중층에 삽입되거나 세포와의 상호작용의 결과로 세포에 내부화될 수 있다. 마찬가지로, PEGylated 환원 그래핀 산화물(PrGO)과 rGO는 소수성 변형 그래핀 도메인과 세포막의 상호작용으로 인해 지질 2층 세포막에 두드러지게 달라붙는 것으로 나타났다. 결과적으로, 악틴 필라멘트와 세포골격의 불안정성과 함께, 그래핀에 장기간 노출되거나 높은 농도의 그래핀이 세포막에 물리적 또는 생물학적 손상을 유발한다고 제안되었다.
현재의 데이터는 GO 시트가 혈장막과 상호작용하고 대식세포에 의해 식세포화된다는 것을 보여준다. GNS의 식세포증에는 Fcg 수용체, 만노스 수용체(MR), 보완 수용체(CR)의 세 가지 주요 수용체가 있다. 또한 FcgR은 매개 식세포 경로의 핵심 수용체이다. GO의 단백질 코로나는 대식세포 수용체, 특히 단백질 코로나에 포함된 IgG에 의한 인식을 촉진한다. 대식세포는 GO와 접촉했을 때 엄청난 형태학적 변화를 겪는 것으로 관찰되었다. 내실화 후 그래핀은 세포질, 핵주변 공간, 핵에 축적되어 미토콘드리아 막 전위 고갈을 통해 세포 내 활성산소를 증가시키고 미토콘드리아 경로의 활성화를 통해 세포자살을 유발함으로써 뮤린 대식세포에서 세포 독성을 유도하였다.
GFN의 가능한 상호작용과 축적 부위는 Fig. 1에 요약되어 있다.
Fig.1 그래핀 물질과 그 물질들의 생물학적 상호작용.
(A) 가장 널리 사용되는 그래핀 물질에 대한 매개 변수 공간은 물질의 치수와 표면 기능화로 설명될 수 있으며, 후자는 sp3 혼성화에서 탄소 원자의 비율로 정의된다. 녹색 사각형은 에피택스적으로 성장한 그래핀, 노란색은 기계적으로 각질이 제거된 그래핀, 빨간색은 화학적으로 각질이 제거된 그래핀, 파란색은 산화 그래핀을 나타낸다.
(B) 그래핀 관련 물질과 세포 사이의 상호작용 가능성(그래핀 플레이크는 계산되지 않는다) (a) 세포막의 외부 표면에 부착. (b) 혈장막 지질 이중층의 단층 사이의 결합. (c) 막의 위치. (d) 세포질 내부화. (e) 클라트린 매개 세포내부증. (f) 내염 또는 페이고좀 내부화. (g) 리소좀 또는 기타 핵 주변 구획 국소화. (h) 외염색체 국소화. 그러한 상호작용으로 인한 생물학적 결과는 특정 생물 의학 응용의 맥락에 따라 불리하거나 유익한 것으로 간주될 수 있다. 그래핀과 관련된 물질마다 발견을 기다리는 세포 및 조직과의 상호작용에 대한 선호 메커니즘이 다를 것이다.
미국 과학진흥협회의 허가를 받은 저작권(2014)
GFN의 독성
내부 장기의 독성
GO는 중요한 장기의 정상적인 생리 기능을 방해하여 급성 염증 반응과 만성 손상을 초래할 수 있다[32, 81]. 경구 난간 실험은 위장관을 통한 GO의 검출 가능한 흡수를 보여주지 않았다[95]. 흥미롭게도, 저용량의 GO는 응집력이 없는 저용량의 GO가 위장 표면에 쉽게 부착되어 풍부하고 날카로운 모서리를 통해 파괴될 수 있기 때문에 어미 생쥐가 고용량의 GO 서스펜션을 마신 후 위장관에 심각한 손상을 입혔다. GFN은 염증을 일으켰고 90일째에도 단 한 번의 기관내 주입 후 폐에 남아 있었고, 코 전용 흡입에 의해 폐 림프절까지 전이되었다. 집계를 형성하는 GO의 다량은 폐혈관을 차단하여 호흡곤란을 초래할 수 있으며, 정맥주사를 통해 체중의 1, 2mg/kg의 고농도로 혈소판 혈전이 관찰되었다. GO는 폐포-모세혈관 장벽을 파괴하여 염증성 세포가 폐로 침투하여 항염증성 사이토카인의 분비를 자극한다고 보고되었다[99]. 섬유화와 염증은 폐에 있는 단백질 마커 콜라겐1, Gr1, CD68 및 CD11b의 증가된 수치를 통해 확인할 수 있다. FLG를 분산시키기 위해 Tween 80을 사용하거나 그래핀을 분산시키기 위해 플루론 계면활성제를 사용하면 세포 또는 마우스에서 폐 섬유화 발생 가능성을 줄일 수 있다고 제안되었으며, 소 혈청 알부민(BSA)으로 그래핀을 중단했을 때 폐 섬유화가 관찰되었다. 또한 방사성 동위원소는 폐에 125I-NGO의 깊이 분포를 동반해 폐로 전달될 수 있으며, 동위원소는 그곳에 축적돼 돌연변이와 암을 유발할 수 있다. 그러나 최근 출판물들은 정맥주사로 GO와 기능성 그래핀의 저용량에 노출된 생쥐의 뚜렷한 병리학적 변화가 없다고 주장했다. 따라서 GFN의 작용 그룹과 작업 농도 또는 총체 상태는 GFN의 독성에 크게 영향을 미친다: 최근에는 GFN의 독성을 줄이기 위해 GFN의 작용기를 변형하거나, 작업 농도를 낮추거나, 총체적 상태를 변경하는 방법이 주로 사용된다.
중추신경계의 독성
그래핀은 뇌종양 치료, 두개내 및 척추 생체적합성 장치, 바이오센싱 및 바이오이미징 기술에 약물/유전자 전달을 응용하여 신경외과에 크게 도움이 되었다. 뇌에서 그래핀의 잠재력이나 위험에 관한 연구들이 나왔다. 닭 배아 모델에서 자연 그대로의 그래핀 플레이크는 리보핵산 수치와 디옥시리보핵산 합성 속도를 감소시켜 뇌 조직 발달에 유해한 영향을 초래하고 뇌에서 비정형적인 울트라 인프라가 관찰되었다[101]. 최근 중추신경계의 GFN에 대한 연구는 독성보다는 응용에 주로 관여하고 있다. GFN에 대한 독성 연구의 데이터가 진행 중입니다.
생식 및 발달 시스템의 독성
청정 그래핀은 수정란 주입 후 19d 배양 후 심장의 혈관화와 가지 혈관의 밀도를 감소시켰다. GO와 rGO는 농도에 따라 부화율과 신체 길이에 영향을 미침으로써 제브라피쉬 배아를 손상시킨다. 노출된 제브라피쉬 배아에서 명백한 변형이나 사망률은 관찰되지 않았지만 GO는 제브라피쉬 배아에 부착되어 제브라피쉬 배아의 코리온에 싸여 있어 주목할 만한 저산소증과 부화 지연을 유발했다. GO 응집체는 배아의 눈, 심장, 노른자낭, 꼬리와 같은 많은 세포소기관에서 유지되었고, 세포자살과 활성산소종(ROS) 생성이 관찰되었다.
GFN은 남성 또는 여성의 생식 기관에 다양한 독성 효과를 발휘한다. 데이터에 따르면 GO는 복강 내 주사를 통한 고용량에서도 수컷 생식에 독성 효과가 매우 낮거나 거의 나타나지 않았다. 또한, rGO는 임신하지 않은 암컷 쥐의 혈청 에스트로겐 수준을 변화시키지 않았다. 그러나 임신한 조건은 암컷 쥐에서는 달랐다. 어미 쥐는 교미 전 또는 초기 임신 기간 동안 rGO 주사 후 건강한 새끼를 낳을 수 있었고 rGO 주사된 어미 새끼 중 소수의 비정상적인 태아만 존재했다. 그러나 임신한 생쥐는 모든 용량에서 낙태를 했으며 대부분의 임신한 생쥐는 임신 후기에 고용량의 rGO를 주사했을 때 사망했다. 특히, 고용량 그룹에서 자손의 발달은 수유 기간 동안 지연되었습니다. 고용량의 GO는 경구 노출에 의한 어미 쥐의 수분 소비를 감소시켜 우유 생산을 감소시켜 자손의 성장을 지연시켰다. GFN이 잠재적으로 발육에 해롭다는 것을 발견했지만, 생식 및 발달 독성에 대한 데이터는 여전히 부족하다. GFN이 남성과 여성의 생식 및 발달에 미치는 영향에 대한 연구는 근본적인 독성 메커니즘을 명확히 하기 위해 여전히 필요하다.
혈액적 합성의 영향
GO를 혈액으로 배출하는 것은 피할 수 없다. GO의 혈액적 합성은 기능성 코팅 및 노출 조건에 따라 달라지는 것으로 밝혀졌다. 서브미크론 크기의 GO는 가장 큰 용혈 활동을 일으켰고, 응집된 그래핀은 가장 낮은 용혈 반응을 유도했다. 청정 그래핀과 GO는 최대 75μg/mL까지 용혈 효과를 보였다. GO-polyethylenimine(GO-PEI)은 1.6μg/mL에서도 HSA에 결합함으로써 유의미한 독성을 보였고, 카복실화된 그래핀 산화물(GO-COOH)은 50μg/mL 이상의 농도에서 T 림프구에 대해 유의미한 세포독성을 보였으며 25μg/mL 이하에서 생체적합성이 양호한 반면, GO 키토산은 용혈 활성을 거의 억제하였다. 지금까지 그에 상응하는 혈액적 합성 위험은 대체로 알려지지 않은 상태로 남아 있었다.
결론적으로 GFN에 의해 유발된 폐 손상은 여러 연구에서 연구되어 왔으며, 그 결과 염증 세포 침투, 폐부종 및 폐 육아종 형성이 확인되었다. 다만 간, 비장, 콩팥 등 다른 장기에 대한 평가는 일부 특정 연구에만 그쳤고, 이들 내장의 손상 증상, 손상 지수, 손상 수준은 충분히 조사되지 않았다. 또한 GFN의 신경 독성에 대한 연구가 매우 드물다. GFN의 발달 독성은 구조적 이상, 성장 지연, 행동 및 기능적 이상, 심지어 사망을 유발할 수 있다. GFN의 생식 및 발달 독성에 대한 연구는 매우 중요하며 미래에 광범위한 집중을 받을 것이다. 거의 모든 GFN 독성 연구는 단기간 실험이었으며, 장기간의 만성 독성 손상을 조사한 연구는 없었다. 그러나 다른 나노물질 독성 연구에 따르면 장기 GFN 노출은 건강을 해치는 중요한 요인이 될 수 있다. 따라서 GFN에 대한 장기적인 연구가 필요하다.
세포 모델에서 GFN의 독성
시험관 내 GFN의 세포독성은 세포 생존력과 형태를 변화시키고, 막 무결성을 파괴하고, DNA 손상을 유도하기 위해 다양한 세포에서 검증되었다. GO 또는 rGO는 세포 접착을 감소시킨다. 세포 아폽토시스 유도; 리소좀, 미토콘드리아, 세포핵, 소포체로 들어간다. GQD는 세포에 들어가서 NIH-3 T3 세포에서 p53, Rad 51 및 OGG1 단백질의 발현 증가에 의해 DNA 손상을 유도한다. 그러나 GQD는 인간 유방암 세포주(50μg/mL 용량) 또는 인간 신경 줄기 세포(250μg/mL 용량)에 심각한 독성을 나타내지 않았다. GO 유도체는 액틴 세포골격의 조절, 국소 부착 및 세포내이입과 같은 세포막의 구조 및 기능을 담당하는 차등 유전자의 발현을 극적으로 감소시켰다. 쥐의 갈색세포종 세포(PC12 세포)에서 그래핀과 rGO는 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase, LDH)의 방출, caspase-3의 활성화 증가, ROS의 생성과 같은 세포독성 효과와 미토콘드리아 손상을 일으켰다.
그래핀은 세포주, 그래핀 물질의 유형 및 투여량에 따라 세포 생존력을 증가시키거나[117] 세포 사멸을 유발할 수 있다. GO 세포독성은 24시간 후 20μg/mL 이상의 농도에서 인간 섬유아세포와 폐 상피 세포에서 관찰되었지만 50μg/mL 이상의 농도에서 A549 세포에서는 최소 독성이 발견되었다. ROS, malondialdehyde(MDA), LDH와 같은 GO에 의해 유도된 생물학적 반응은 증가하는 반면, Superoxide dismutase(SOD)는 HeLa 세포에서 용량 의존적으로 감소하였다. 그러나 GO-MB(GO-molecular beacon)는 HeLa 세포에서 20 μg/mL에서도 낮은 세포독성을 보였다[121]. GO는 A549 세포의 생존력을 감소시켰지만 동일한 농도와 노출 시간에 CaCo2 결장직장암 세포의 세포 생존력을 증가시켰다. 또 다른 연구에서는 GO가 낮은 농도에서 신경돌기 길이의 증가와 뉴런 마커 MAP2의 발현과 함께 SH-SY5Y의 분화를 극적으로 향상시켰지만 GO는 고용량(≥80 mg/mL)에서 SH-SY5Y 세포의 생존력을 억제했다고 보고했다. GO-PEG 및 GO-키토산 과 같은 GO의 기능화된 코팅은 세포 간의 상호 작용을 억제하여 입자의 세포 독성을 크게 약화시킬 수 있다.
시험관 내 GFN의 독성은 표 2에 요약되어 있다. 그래핀 나노물질의 세포 독성에 대한 데이터는 대조적이며 다양한 특성이 결과에 영향을 미친다. 독성의 메커니즘과 영향 요인에 대해 자세히 설명할 필요가 있다.
그래핀 독성의 기원과 GFN의 가능한 독성 메커니즘
보고에 따르면, 그래핀의 농도, 측면 치수, 표면 구조, 기능 그룹, 순도, 단백질 코로나를 포함한 그래핀의 특성은 생물학적 시스템에서 그래핀의 독성에 강한 영향을 미친다.
비록 몇몇 물리화학적 특성과 GFN의 독성은 많은 학자들에 의해 잘 연구되어 왔지만, GFN의 독성의 기초가 되는 정확한 메커니즘은 여전히 불명확하다. GFNs 세포 독성성의 주요 메커니즘에 대한 도식은 하단의 그림들에 설명되어 있다. 물리적 파괴, 산화 응력으로 이어지는 ROS 생산, 미토콘드리아 피해, DNA 손상, 염증 반응, 세포 사멸, 자가 포식(autophagy), 괴사, 후생적 변화의 일련의 세포 독성 메커니즘과 그개핀 독성에 영향을 미치는 그래핀적 특성은 논문의 원문에서 보다 구체적으로 확인 가능하다.
Fig 3. 도식도는 GFNs 세포독성의 가능한 메커니즘을 보여주었다. GFNs는 다양한 방법으로 세포에 침투하는데, 이는 ROS 생성에서 유도되며 LDH와 MDA가 증가하며, Ca가2+ 방출된다. 그 후 GFN은 세포막 손상, 염증, DNA 손상, 미토콘드리아 장애, 사멸 또는 괴사 등 세포 손상을 유발한다.
Fig 4. GFN 독성과 관련된 MAPK, TGF-베타 및 TNF-α 종속 경로의 개략도. ROS는 Bim과 Bax의 활성화를 유도하기 위해 MAPK와 TGF-Beta 신호 경로를 활성화하는 주요 요소였으며, 캐스패스와 JNK 경로의 폭포화를 촉발시켰다. Caspase 3와 RIP1의 활성화는 마침내 사멸과 괴사를 초래했다.
Fig 5. GFN 유도 세포독성을 담당하는 TLR4 및 TLR9의 계통도. GFN은 TLR에 의해 인식될 수 있으므로, MyD88 의존적 메커니즘에 의해 IKK와 IbB를 활성화하여 결과적으로 NF-κB 서브유닛이 방출되고 핵으로의 변환을 개시한다. 따라서, 프로-염증인자를 기록하여 핵에서 분비하여, 프로그램된 자가포식, 사멸 및 괴사를 개시하는 면역 반응을 조절하였다.
지난 몇 년 동안 GFN은 광범위한 기술 및 생물의학 분야에서 널리 활용되었다. 현재 대부분의 실험은 폐와 간에서 GFN의 독성에 초점을 맞추고 있다. 따라서 뇌손상이나 신경독성에 대한 연구는 앞으로 더 많은 관심을 받을 만하다. 많은 실험에서 GFN은 많은 생물학적 응용에서 독성 부작용을 가지고 있는 것으로 나타났지만 독성 메커니즘에 대한 심도 있는 연구가 시급하다. 또한 GFN의 독성에 관한 대조적인 결과는 효과적인 실험 방법과 체계적인 연구에 의해 다루어질 필요가 있다. 본 검토는 독성역동학, 독성 메커니즘 및 영향인자를 요약하여 GFN의 독성에 대한 개요를 제공하며, 향후 GFN의 체외 및 생체내 혈액 및 생체적합성에 대한 철저한 연구를 촉진하기 위한 정보를 제공하는 것을 목적으로 하며 이 검토는 생물학적 적용에서 GFN의 추가 개발에 중요한 GFN의 임상 및 치료적 적용 전에 안전 문제를 해결하는 데 도움이 될 것이다.
Palmieri, V.; Perini, G.; De Spirito, M.; Papi, M. (2019). 산화 그래핀은 혈액에 닿는다: bio-coronated 2D 재료의 생체 내 상호 작용. Nanoscale Horizons, 4(2), pp. 273-290. https://doi.org/10.1039/C8NH00318A
이 논문은 적어도 2010년 이후로 주사 가능한 그래핀 나노입자의 설계에 대한 작업이 완료되었음을 인정한다.
저자들은 혈액 내 산화그래핀 "GO(Graphene Oxide)"가 "Corona Biomolecular" 또는 "BC(Biomolecular Corona)"라고 불리는 단백질 층으로 덮여 있으며, 이는 세포와의 상호 작용, 세포의 흡수 및 생체 내 작용에 영향을 미친다고 설명한다. 저자에 따르면 "GO는 고가용성 표면 덕분에 많은 양의 단백질을 흡착하며 이는 일반적으로 생체 내에서 불리한 특징으로 간주된다. 단백질이 더 많이 외부 나노 물질을 표시할수록 우리 면역계의 공격을 더 잘 받기 때문이다." 이것은 BC가 이물질을 정확하게 표시하는 역할을 하기 때문에 저자가 면역 체계가 산화 그래핀을 제거하지 않는 것을 추구한다고 추론할 수 있다. 그러나 다른 한편으로 "환자의 혈액에서 저농축 바이오마커를 선택하고 농축하는 데 사용할 수 있다."고 말하고 있다.
바이오마커는 사람의 생물학적 상태를 정량적으로 측정하여 질병을 감지하거나 상태를 진단하는 지표를 형성하는 물질 또는 요소이다. 여기서 다른 목적을 위한 바이오마커의 사용을 배제할 수 없다.
저자들은 GO의 위험성에 주목한 것으로 보이며 실제로 "GO의 작은 조각(수백 nm)이 더 파괴적인 것으로 보인다"고 명시하고 있다. 그러나 그들은 다른 절차 중에서 BC에 의한 단백질 코팅이 인체가 견딜 수 있도록 GO를 덮고 보호하는 기전이 풍부하기 때문에 "적혈구의 용혈", 즉 적혈구의 붕괴 위험을 줄일 수 있다고 발언한다. 이 섹션과 관련하여 혈전 색전증의 위험은 rGO(환원 산화 그래핀으로 알려진 환원 그래핀 산화물)와 GO 모두에서 암묵적으로 인식된다. 실제로 "생체내 투여시(250㎍/kg-1체중), 15분 후에 폐혈관의 48%가 부분적으로 폐색되었다"라고 말하며 이하 "응고 캐스케이드에 대한 이러한 생체내 영향은 다음과 같다. 주입 후 나노 물질의 응집으로 인한 것"이라고 말한다.
이 논문은 "GO와 면역 세포의 상호 작용을 이해하는 것이 생물 의학 기술 개발에 중요하다"고 확인한다. 이는 인체의 자연적 거부와 이로 인해 발생하는 문제에도 불구하고 그래핀 기술 적용에 대한 관심을 나타낸다.
인체의 면역 반응과 관련하여 다음과 같은 진술을 언급할 가치가 있다. "최근 연구에 따르면 GO는 GO가 작을수록(<1μm) 크기 의존적 방식으로 전염증성 사이토카인의 발현을 유도하고. 더 큰 (1-10 μm)의 크기 보다 효과적이다. 사이토카인은 COVID-19 팬데믹 기간 동안 가장 대조적인 증상 중 하나였으며, 이 연구에 기술된 것과 대조하여 인과 관계를 추론할 수 있다. 사이토카인 또는 사이토카인 폭풍은 널리 문서화되어 있다. (참조: Hu, B.; Huang, S.; Yin, L. 2021 | Sinha, P.; Matthay, MA; Calfee, CS 2020 | Sun, X.; Wang, T. ; Cai, D.; Hu, Z.; Liao, H.; Zhi, L.; Wang, A. 2020)
생체 분포 및 생체 안전성에 대한 섹션 6에서는 다음과 같이 말하고 있다. "약물 투여용 나노 입자는 제거를 줄이고 전신 순환 시간을 연장하여 표적 투여의 기회를 증가시키도록 설계되고 있다. 그러나 장기간의 단점은 순환 시간은 혈액 성분과의 상호 작용 및 부작용의 활성화 가능성이 더 크다." 이는 그래핀의 특수한 재조합 및 동화 특성에 대한 관심과 이 방향으로 나아가려는 과학계의 관심을 다시 한 번 확인시켜 준다.
"주사 후 48시간 이내에 GO는 혈류에서 제거되고 폐, 간 및 비장에 우선적으로 축적되는 다양한 기관으로 분배됩니다." "(1 mg kg -1)"의 낮은 용량은 처음 14일 동안 눈에 띄는 손상을 일으키지 않지만 "(10 mg kg -1)"의 더 높은 용량은 상당한 손상을 일으키며 이것은 "육아종성 병변, 폐부종, 염증 세포 침윤 및 폐의 섬유증"과 관련이 있다."
(Ema, M.; Gamo, M.; Honda, K. 2017)에서도 역시 "폐에 대한 병리학적 효과는 GO의 분산 및 산화 정도에 비례합니다. 폐에 직접 주사하면 GO가 심각한 장기 폐손상(21일)을 유발한다. 환원된 산화그래핀 "rGO"의 투여는 또한 "혈액, 간, 신장에 가벼운 독성 징후와 7일 후 염증 부족"을 유발하는 것으로 밝혀졌다"고 말한다. 또한 세포에 축적 문제를 일으킬 수 있는 분해 문제를 언급하며, "실제로 주입된 GO의 분해는 중요한 생물학적 안전성 문제이다. GO와 혈장의 장기간 상호작용(14일)은 수축 및 생분해를 유발한다. 생분해성 입자는 소화되어 체내에서 제거되는 반면, 비생분해성 입자는 장기간 세포에 축적된다."라고 말한다. 그러나 저자는 그러한 축적이 일으킬 수 있는 부작용을 언급하지는 않는다.
논문에서 지적한 바와 같이 연구원들은 산화그래핀의 부작용을 인지하고 있으며 면역계 거부로 인한 합병증을 피하려는 시도가 분명하다. 여기에 산화그래핀을 함유한 코로나바이러스 백신 개발에 대한 인식이 추가되면 백신이 심각한 건강 위험을 초래할 수 있다는 결론이 도출된다.
폐와 심장에 영향을 줄 수 있는 사이토카인의 염증 반응은 COVID-19의 감염증으로 보고되는 증상과 합당한 정도의 일치를 보여준다. (참조: Rizzo, P.; Dalla-Sega, FV; Fortini, F.; Marracino, L.; Rapezzi , C .; Ferrari, R. 2020).
산화그래핀은 약물 전달을 위한 운반체/벡터로 간주되기 때문에 다음 질문이 적합하다. 어떤 종류의 약물을 운반할 수 있습니까? 건강에 해로운 약물이나 약물을 운반할 수 있습니까? 병원체나 바이러스를 옮길 수 있습니까? 산화그래핀은 재조합 백신의 특허에 따라 백신 내 약물을 운반할 수 있음이 분명하다.
글을 읽어보면 GO 또는 그 변이체 rGO가 임상 치료에 필요한 안전성을 제공할 준비가 되어 있지 않아 아직 실험 단계에 있다고 추론할 수 있다. 이 생명 공학의 응용 프로그램은 병리적 치료의 선의의 목적을 위한 올바른 사용과 우생학적 목적을 위해 약물, 신경학적 억제제 또는 기타 화합물이 투여되는 악의적인 사용이 동시에 가능하다.
가설
1. 산화그래핀 "GO" 또는 환원그래핀옥사이드 "rGO"는 아직 알려지지 않은 투여 경로(예: 에어로졸, 오염 물, 공기, 음식 등)를 통해서도 침투되고 있으며 이는 바이러스가 아니다.
2. (Li, Z.; Fan, J. ; Tong, C.; Zhou, H.; Wang, W.; Li, B.; Wang, W. 2019)의 첫 번째 가설에서 파생된 산화그래핀은 약물 투여뿐만 아니라 전염병의 초기 단계에서 코로나바이러스의 전파 및 강화를 위한 보조 벡터로 설계될 수 있었다.
Yan, X.; Zhang, L.; Chen, H.; Li, X.; Wang, J.; Liu, Q.; Zhou, P. (2018). 산화그래핀은 SH-SY5Y 세포에서 세포내 산화환원 편차 및 자가포식-리소좀 네트워크 기능 장애를 유도하여 미토콘드리아 항상성을 교란 = 산화 그래핀은 SH-SY5Y 세포에서 세포내 산화환원 편차 및 자가포식-리소좀 네트워크 기능 장애를 유도하여 미토콘드리아 항상성을 교란했다. Journal of Hazardous Materials, 416, 126158. https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2021.126158
연구원들은 미토콘드리아(세포에 에너지를 공급하는 세포 소기관)의 정상적인 기능에 영향을 미치는 산화 그래핀의 위험과 독성 문제를 분석한다. 생물학적 부작용은 배양된 SH-SY5Y 세포에서 경험되었으며, 이SH-SY5Y 세포는 신경세포의 배아세포인 SK-N-SH 신경아세포와 매우 유사하여 뇌세포 및 퇴행성 신경질환 연구에 사용되는 인간유래 세포주이다.
이 논문은 초음파 적용으로 산화그래핀 나노물질의 일차 구조가 파괴될 수 있다고 명시하고 있다.이는 "표면이나 가장자리에 파편과 결점을 생성하며 생물학적 시스템에서의 행동에 영향을 미칠 수 있다"고 말한다. 저자들에 따르면 초음파는 세포의 산화, REDOX 불균형(산화스트레스), DNA 손상, ROS(반응형 산소종, 즉 무산소 이온과 과산화물)를 일으키는 반응형 "자유 급진 전자"를 생성한다. 그리고 이 과정은 산화 그래핀의 독성적 영향에 책임이 있다.
그리고 산화그래핀 농도가 40μg/ml(밀리리터당 40마이크로그램) 이상일 때 세포 생존율은 3시간 후 66% 미만으로 크게 감소한다. 실험에서 무안틱 세포 사망이 발견되었다. 실험에서 apoptotic cell death가 확인되었다 (Figure 1 참조).
Figure 1. 산화그래핀의 세포 사멸 테스트
이 연구는 불균형한 항산화 시스템에서 파생된 세포 REDOX 불균형에 중점을 둔다. 산화그래핀으로 처리된 세포는 세포 산화 스트레스의 전 단계인 ROS의 과잉 생성을 촉발하는 것으로 밝혀졌다. 이를 확인하기 위해 연구진은 NAC(N-Acetyl-Cysteine) 처리를 적용해 ROS 수치를 낮추고, 산화그래핀 GO가 NOX2(oxidase)의 신호전달 경로 활성화에 관여함을 확인했다. 연구 저자들은 산화그래핀이 항산화 능력을 약화시키는 데 책임이 있다고 전한다.
그들은 연구를 통해 NAC(N-Acetyl-Cysteine)은 산화그래핀에 의해 생성되는 REDOX 불균형을 중화시키는 효과적인 항산화제임을 확인하였고 그들이 낙착지은 결론 중 하나는 다음과 같다: "GO 노출은 리소좀에 알칼리화 효과를 유도하여 자기공명 흐름의 정상적인 진행에 영향을 미쳤으며, 결국 미토콘드리아를 포함하여 자기공명 기판의 과도한 축적을 초래했다. 그리고 이러한 독성 효과는 전반적으로 미토콘드리아에 의해 매개되는 세포의 사멸을 촉발시켰다."
다음 Figure 2는 세포 사멸로 이어지는 전체 과정이 어떻게 유발되는지 그 개괄을 보여준다. 이 세포 사망을 시작하는 개시제는 산화 그래핀 나노 시트라는 점에 유의해야 한다 ㅡ 이 과정은 "미토콘드리아 항상성의 교란"이라고 묘사된다.
Figure 2. 산화 및 세포 사멸 과정
이 연구는 산화그래핀의 위험성, 독성 및 세포 사멸을 유발하는 REDOX 균형의 불안정화 효과를 보여준다. 이것은 cㅇrㅇna vㅣrus와 관련하여 설명된 많은 결과와 증상을 보증하게 된다. 그리고 백신에 산화그래핀이 포함된 것으로 간주된 이상 이는 접종된 사람들에게 심각한 건강 문제를 일으킬 수 있다. 연구원들이 설명한 상기의 산화 과정을 방지하기 위해 그래핀의 독성 증상을 감지한 경우에 GO로부터 보호하기 위해 NAC(N-Acetyl-Cysteine) 및 항산화제를 어느 정도 보유하는 것이 좋아 보인다. FDA가 NAC 처방과 유통을 전면 금지시키고 있는 것도 하나의 방증이라 여겨진다. 다만 NAC은 공기 중에서 굉장히 불안정한 물질이며 쉽게 산화되는 성질을 지니고 있어 시중의 값싼 NAC 캡슐형 가루 영양제는 그 효험을 발휘시키기보다 오히려 글루타치온을 절반으로 줄이고 산화된 글루타치온을 증가시키는 역작용을 불러 일으키니 보조제 선택에 있어 세심한 유의가 필요하다.
Chen, H.T.; Wu, H.Y.; Shih, C.H.; Jan, T.R. (2015). Murine Microglia에 의한 전염증성 사이토카인 생성에 대한 Graphene Oxide의 차등 효과 = Murine Microglia에 의한 전염증성 사이토카인 생성에 대한 Graphene Oxide의 차등 효과. Taiwan Veterinary Journal, 41(03), pp. 205- https://doi.org/10.1142/S1682648515500110
Microglia 또는 microglial 세포는 신경 조직에 존재하는 신경 면역의 특수 세포이다. 그들의 기능은 식세포의 기능과 유사하므로 물질 및 폐기물 제거, 종양, 미생물 또는 침습제 제거를 담당한다. 뇌 또는 신경계 손상으로 인해 활성화되면 이는 cㅇrㅇna vㅣrus의 가장 심각한 증상으로 보고되는 사이토카인을 유발하는 것으로 알려져 있다. (Albarzanji, ZN; Mahmood, TA; Sarhat, ER 참조). ; Abass, KS 2020 | Rizzo, P.; Dalla-Sega, FV; Fortini, F.; Marracino, L.; Rapezzi, C.; Ferrari, R. 2020).
연구에 따르면 쥐의 미세아교세포(쥐와 유사한 설치류)는 환원된 산화그래핀(1–25μg/mL)을 24시간 동안 처리하여 전염증성 사이토카인을 생성하여 IL-1β 생성을 억제하는 것으로 나타났다. (이것은 인터루킨이다). 인터루킨은 면역계 내에서 항체의 활성화, 증식, 생산을 조절하고 항체가 작업을 수행해야 하는 지점의 표시를 조절하는 기능을 하는 사이토카인이다. 즉, 산화그래핀은 면역 체계의 정상적인 기능에 영향을 주어 면역 체계를 억제하거나 제대로 기능하지 못하게 한다.
또한 "GO로 처리된 미세아교세포에서 리소좀 투과성과 알칼리도가 증가하는 반면 카텝신 B와 ICE 활성은 감소했다. 종합하면, 이러한 결과는 GO 노출이 GO의 조절과 관련된 전염증성 사이토카인 생성과 사이토카인 처리의 리소좀 경로에 차등적으로 영향을 미친다는 것을 입증했다." 중요한 세부 사항은 이 진술에서 찾을 수 있다. 첫 번째는 미세아교세포의 알칼리도 증가이다.
Johns Hopkins University의 다음 연구(Prasad, H.; Rao , R. 2018)는 미디어 RTVE, EFE를 통해 널리 보급되었다. 이 연구에서 알 수 있듯이, 뇌 세포나 신경계의 알칼리성 증가는 정신 및 신경 퇴행성 장애의 발달에 영향을 미치는 낮은 pH를 수반한다. 그리고 이것은 산화그래핀과 혈액뇌장벽을 극복하는 능력에 관한 항목에서 이루어진 분석과 직결된다. 둘째, 카텝신 B(알츠하이머 증상을 일으키는 아밀로이드 플라크를 유발하는 단백질을 파괴하는 단백질)와 ICE(인터루킨 전환 효소인 IL-1β)의 활성이 감소하여 적절한 기능에 영향을 미쳤습니다. 사실, 셋째, 이것은 또한 리소좀 경로의 조절에도 영향을 미쳤다. 이것은 올바른 세포 기능에 영향을 미치는 리소좀 분해이다.
과학 문헌을 검토하면서 최근 증거에 따르면 "활성화된 미세아교세포와 성상교세포에 의한 신경염증은 흑질(SN) 뉴런에 대한 병원성 손상의 진행에 기여할 수 있고 마찬가지로 산화 스트레스는 오염 물질과 같은 다양한 스트레스 요인에 의해 유발될 수 있다. 환경 또는 미토콘드리아 기능 장애"(Dowaidar, M. 2021) 참조. 산화그래핀이 미세아교세포의 활성화를 유발하기 때문에 이 진술은 이 게시물에서 분석된 기사의 관찰과 일치한다. 그것은 또한 ApoE4 성상세포(성상세포는 중추 신경계 발달의 다른 기능 중에서 책임이 있는 신경교 세포임)의 산성화에 영향을 미침으로써 (Prasad, H.; Rao, R. 2018)의 작업과 일치한다. 그것은 또한 cㅇrㅇna vㅣrus의 환자에서 사이토카인 또는 사이토카인 폭풍과 관련된 우울증의 임상 사례를 분석한 (Alpert, O.; Begun, L.; Garren, P.; Solhkhah, R. 2020)에 의해 보고된 것과 일치한다.
이 연구는 산화그래핀 "GO"이 중추신경계의 미세아교세포에 변화를 일으켜 면역 체계의 기능에 영향을 미친다는 것을 보여준다. 이것은 감염과 질병에 직면할 수 있는 능력을 현저히 감소시켜, 동물이나 사람이 그래핀 옥사이드로 접종된 동물이나 사람은 어떤 우발적이거나 생물학적 또는 화학적 위험에 직면한 위태로운 상황에 놓이게 된다.
면역 체계의 변화 외에도 신경학적 손상, 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능 장애(항상성 방해로 인한) 및 소교세포에서 차례로 알칼리성을 유발하는 인터루킨 및 ICE 값의 감소와 신경퇴행성 질환을 유발하는 pH 감소와 직접적으로 연결되어 있다.
따라서 cㅇrㅇna 백신을 비롯한 다양한 백신의 산화그래핀의 잠재적인 존재는 신경 염증, 뇌 조직의 알칼리성 및 낮은 pH 수준으로 인한 신경 퇴행성 질환의 발병 및 영구적인 신경 손상을 유발할 수 있다고 결론지을 수 있다.
Lin, Y.; Zhang, Y.; Li, J.; Kong, H.; Yan, Q.; Zhang, J.; Fan, C. (2020). 산화그래핀에 대한 혈액 노출은 인간이 아닌 영장류에서 아나필락시스 사망을 유발할 수 있다. Nano Today, 35, 100922. https://doi.org/10.1016/j.nantod.2020.100922
이 항목에서 분석한 연구는 실험실 쥐와 영장류를 대상으로 생체 내에서 수행된 실험에서 아나필락시스 사망을 유발할 수 있음을 인식하여 혈액 내 산화그래핀의 독성을 다시 한 번 확인하는 것과 매우 관련이 깊다. 서론에서 저자들은 GO 산화그래핀의 사용에 대한 광범위한 가능성을 인정하지만 "그러나 이러한 시연은 일반적으로 제한된 임상 번역으로 기초 연구 단계에 남아 있으며, 주요 장애물은 안전성 문제이다. GO의 생체 내 사용 따라서 GO가 인체 건강에 미치는 영향을 평가하기 위한 긴급 요청이 있다."라며 GO의 안전성과 인체의 적용에 대한 불완전성을 언급한다. 이것은 다음 단락에 "특히 인간에 대한 GO의 잠재적 영향이 아직 탐구되지 않은 상태로 남아 있는 것처럼 인간에 대한 안전성 연구가 거의 수행되지 않았음을 확인시켜 준다.
인간이 아닌 영장류 연구는 인간과 유전적, 생리적으로 밀접한 관계를 가지고 있기 때문에 귀중한 정보를 제공할 수 있다. 그러나 인간이 아닌 영장류에 대한 GO의 독성학적 프로파일을 이용할 수는 없다. 이번 연구는 2020년 12월부터 백신 접종 과정의 시작과 함께 박사의 예비 보고서(Campra, P. 2021)에서 증명된 바와 같이 cㅇrㅇna vㅣrus 백신에 산화 그래핀이 존재한다는 사실과 맞물려 있다.
Figure 1. 영장류에서 수행 된 실험 계획은 인구의 20 %로 끝났다. (Lin, Y.; Zhang, Y.; Li, J.; Kong, H.; Yan, Q.; Zhang, J.; Fan, C. 2020)
산화 그래핀 GO가 혈액에 미치는 영향을 분석하기 위해 생쥐와 원숭이를 대상으로 실험하여 초기 안전이 투여된 제어 그룹과 실험 그룹을 만들었다. "비교를 위해 우리는 또한 단일 벽 탄소 나노튜브(SWCNT 탄소 나노튜브) 1차원(1D)과 0차원(0D) 나노튜브를 포함한 다른 형태학을 가진 두 개의 다른 CNM(탄소 나노소재)의 영향을 연구한다." 또한 저자들은 사용된 산화그래핀 GO이 "six-arm-branded polyethylene glycol (PEG)으로 추가로 수정되어 물과 생물 호환성을 증가시켰다"고 말하며 이로 인해 1.1nm의 고밀도 층과 Zeta 잠재력이 약간 감소하였다고 강조했다.
그 결과 연구자들에게 놀라운 사실은 "121마리의 쥐들 중 7마리가 GO에 노출된 후 1시간에서 12시간 사이에 사망했으며 이는 5.8%의 사망률을 나타낸다. 우리는 적어도 한 마리의 쥐가 죽기 직전 토혈을 겪는 것을 관찰했다." 데이터가 고무적이지는 않았지만 원숭이에 대한 실험은 결과가 더욱 심각했다. "5마리 원숭이 중 한 마리가 GO에 노출된 지 약 1.5시간 후에 사망했으며 이는 20%의 사망률을 나타낸다. 고통스러운 표정(명백한 가슴 통증)과 토혈을 보였다."
Figure 2. 동물의 간 및 심장 지표가 비정상적으로 증가한 실험에서 얻은 결과의 도식. (Lin, Y.; Zhang, Y.; Li, J.; Kong, H.; Yan, Q.; Zhang, J.; Fan, C. 2020)
생존 쥐의 혈액 분석과 관련하여, "1, 2, 6, 12시간"의 다른 시간 지점에서 20%의 쥐가 간 기능 지표(아스타트 트랜스아민 및 알라닌 트랜스아민)와 심장 지표(크레틴 퀴나제 및 락타토 데이드로게나제)의 비정상적인 수준을 보였다. 이러한 지표는 통제 그룹의 평균 수준에 비해 이러한 쥐의 약 3배에서 20배까지 증가했다. 죽은 원숭이의 혈액 분석과 관련하여, 사망하기 전에, 이러한 수준은 통제 그룹에 비해 8배에서 21배까지 증가했다."
이것은 GO로 처리된 동물들 중 과민반응(또는 과민반응)이 있을 수 있음을 시사한다. 아나필락시아는 심각하고 잠재적인 과민반응이다. 일반적으로 노출된 후 몇 분에서 몇 시간 사이에 발생하며 일반적으로 특정 간/간 지표의 급격한 증가와 관련이 있다." 연구원들은 쥐가 체중과 체질량에 상응하는 GO를 투여한 영장류보다 아나필락틱 반응을 더 잘 경험하거나 견딜 수 있다고 결론지었다.
아나필락시스 효과를 관찰한 연구자들은 혈청과 인터루킨 4(IL-4)에서 IgE(면역글로불린 E 항체)의 수준을 측정했으며 "우리는 혈액을 채취할 때까지 GO에 노출되어 살아남은 71마리의 마우스에서 그 중 2마리(즉, 2.8%)는 GO에 노출된 지 12시간 후 대조군에 비해 비정상적으로 높은 IgE/IL-4 수치를 보였다. 이러한 데이터는 GO 산화 그래핀이 포유동물에서 아나필락시스 반응을 유도한다는 가설을 확인시켜주었다.
동물에서 산화그래핀 GO의 혈액순환 결과와 관련하여 쥐의 혈장 반감기는 5시간으로 원숭이 40시간에 비해 훨씬 낮은 것으로 나타났다. 이 데이터는 "GO로 인한 아나필락시스 반응이 GO의 긴 혈액 순환 시간으로 인해 발생할 수 있음을 시사한다."
Figure 3. 산화그래핀 GO는 심각한 폐 울혈을 유발하여 폐포 구조에서 적혈구 침윤을 유발한다. (Lin, Y.; Zhang, Y.; Li, J.; Kong, H.; Yan, Q.; Zhang, J.; Fan, C. 2020)
죽은 쥐와 원숭이의 검사에서 폐실질(폐포, 주머니 및 폐포관에 의해 형성되는 세트)이 분석되었으며, 심각한 손상이 발견된 곳에서 다량의 누출된 적혈구가 관찰되고 이는 출혈 확산 폐포를 나타냈다. 또한 "폐 실질에서 명백하게 GO 과립형 흑색 색소를 관찰했다"는 것과 달리 "죽은 동물의 심장, 간, 비장, 신장 및 림프 샘플은 뚜렷한 변화를 보이지 않았다"는 것이다. 이것은 연구원들로 하여금 "혈액 내 GO의 장기간 순환은 폐 조직에 GO의 체류 및 말단 침착으로 이어져 아나필락시스 반응을 유도하여 치명적인 폐 울혈을 초래할 수 있다"고 주장하도록 이끈다.
더 오랜 기간 동안 얻은 결과도 매우 흥미롭다. 보고된 바에 따르면 쥐는 28일, 원숭이는 90일 후에 GO에 노출된 후 "아나필락시스 반응을 보이는 동물을 제외하고 모든 동물은 심장, 간, 비장, 신장, 폐 및 림프 등 주요 장기에 작은 병리학적 변화를 보였다"고 한다.이것은 장기적으로 더 심각한 질병을 일으킬 수 있다는 것을 의미한다. 이 연구는 또한 동물의 폐나 비장에서 과립형 검은색 색소가 발생했음을 보여주었다. 이는 나노물질이 조직에 며칠 또는 몇 주 동안 유지되었음을 의미한다.
이 연구는 적어도 이 논문이 작성된 날짜인 2020년 12월까지 영장류에서 GO에 대한 안전성 조사가 수행되지 않았다고 밝혔다. 산화그래핀이 건강에 미치는 영향에 대한 연구는 충분하지 않지만 이미 널리 알려져 있는 사항이다. 이 모든 것은 cㅇrㅇna vㅣrus 백신을 비롯한 모든 백신에 GO 산화그래핀의 도입이 사람들의 건강에 미치는 명백한 문제와 피해를 알고 있음을 의미한다.
이 연구는 산화그래핀이 인체에 미치는 영향을 연구한 이전의 논문들에서 이미 경고한 독성 기대치를 다시 한 번 검증한다.
산화그래핀은 적혈구 용혈을 일으킬 수 있다 (Palmieri, V.; Perini, G.; De Spirito, M.; Papi, M. 2019). 폐혈관 및 그 응고뿐만 아니라 면역계의 반응은 잘 알려진 사이토카인 폭풍을 생성한다. (Hu, B.; Huang, S.; Yin, L. 2021 | Sinha, P.; Matthay, MA; Calfee , CS 2020 | Sun, X.; Wang, T.; Cai, D.; Hu, Z.; Liao, H.; Zhi, L.; Wang, A. 2020). 또한 산화그래핀을 주입한 지 48시간이 지나면 일부가 폐, 간, 비장에 침착되는 것도 확인됐다. 이것은 병리학 적 영향, 염증 세포의 침윤, 폐 손상, 폐의 섬유증, 간 및 신장의 독성 징후를 유발할 수 있다. (Ema, M.; Gamo, M.; Honda, K. 2017).
1- 산화 그래핀은 혈전을 생성한다
2- 산화 그래핀은 혈액 응고를 생성한다
3- 그래핀계 나노입자의 독성: 기원과 메커니즘에 대한 일반적인 검토.
https://particleandfibretoxicology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12989-016-0168-y
4- 인간 정자에서 그래핀의 독성
5- 인간 생물학에 대한 그래핀의 위험성과 부작용
https://computerhoy.com/noticias/hardware/peligros-del-grafeno-sus-efectos-secundarios-12591
6- 그래핀 나노물질: 합성, 생체적합성 및 세포독성
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6274822/
7- 나노독성학: 탄소나노튜브를 호흡하면 폐섬유화증을 유발하고, 폐암의 원인이 된다
8- 그래핀 기반 물질의 안전성 평가: 인간의 건강과 환경에 중점
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.8b04758#
9- 그래핀 옥사이드는 "SASCOV2"라고 주장되는 것과 동일한 증상을 일으키는 면역 체계의 특수 세포에 의해 신체에서 감지된다
https://www.graphene-info.com/graphene-oxide-detected-body-specialized-cells-immune-system
10- 정상 인간 폐 세포에서 그래핀의 독성
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21485826/
11- 나노물질이 수컷 포유류에서 생식 독성을 유발할 수 있는가?
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0048969720378852
12- 산화 그래핀은 동물 모델에서 정자막과 상호작용하여 시험관 수정 결과에 영향을 미친다
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0008622317312757#undfig1
13- 위스타 쥐의 고환, 부고환 및 생식력에 대한 나노 그래핀 산화물의 효과
14- 그래핀 옥사이드 나노-바이오 상호작용은 선충 Caenorhabditis elegans에서 정자 생성 억제 및 지방산 대사 장애를 유도한다
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30218681/
15- 산화 그래핀이 혈액에 닿아 있습니다: "생체 대관식" 2D 물질의 생체 내 상호 작용
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/nh/c8nh00318a#!divAbstract
16- 인간 정자에서 그래핀의 독성 및 결과
17- 산화 그래핀은 시험관 내 및 생체 내 돌연변이 유발(암)을 유발할 수 있다
https://www.nature.com/articles/srep03469
18- 에어로졸화된 산화 그래핀에 대한 반복적인 노출은 3차원 인간 기도 모델에서 자가포식 억제 및 염증을 매개한다
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590006420300107?via%3Dihub#fig5
19- 에어로졸화된 산화 그래핀 및 그래핀 나노혈소판에 대한 단일 노출은 3D 인간 폐 모델에서 급성 생물학적 반응을 시작하지 않았다
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0008622318304706?via%3Dihub#undfig1
20- 그래핀의 독성 차이에 따른 물리화학적 특성
산화 스트레스에 의해 매개되는 인간 폐 세포의 산화/환원 산화 그래핀
https://www.nature.com/articles/srep39548
21- 그래핀 나노입자의 세포독성 효과 평가
인간 폐의 상피 세포:
https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0748233718817180
22- 세포독성 및 유전독성에서 표면 전하와 산화 스트레스의 역할
인간 폐 섬유아세포에 대한 산화 그래핀:
https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jat.2877
23- 인간 세포와 제브라피쉬에 대한 산화 그래핀 및 다중벽 탄소 나노튜브의 독성
https://link.springer.com/article/10.1007/s11426-012-4620-z
24- 폐포 세포에 대한 그래핀 나노시트의 시험관 내 세포독성 평가
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169433217335109?via%3Dihub
25- 그래핀 나노시트는 리소좀과 미토콘드리아 막을 손상시킵니다
RBL-2H3 세포의 세포자멸사 유도
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0048969720327467?via%3Dihub
26- 인간 중간엽 줄기세포에서 그래핀 나노리본의 유전독성:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0008622312009499?via%3Dihub
27- 인간 기관지 상피 세포에서 그래핀 계열 나노물질(GFN)의 차별적 유전독성 및 후성유전독성 효과:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1383571816300262?via%3Dihub
28- 그래핀 기반 물질의 유전독성에 대해 자세히 살펴보기
https://iopscience.iop.org/article/10.1088/2515-7639/ab5844
29- 은 나노입자 및 그래핀에 의해 유도된 DNA 용융 및 유전독성
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrestox.5b00052
30- 수산화 그래핀 양자점은 인간 식도 상피 세포에서 DNA 손상을 유발하고 미세소관 구조를 파괴합니다
https://academic.oup.com/toxsci/article/164/1/339/4970755
31- 산화 그래핀 나노시트는 DNA 손상을 유도하고 시험관 내 및 생체 내 모두에서 염기 절단 복구(BER) 신호 전달 경로를 활성화합니다
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0045653517309517?via%3Dihub
32- 그래핀 양자점에 대한 대식세포의 유전독성 반응 및 손상 회복
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0048969719304073?via%3Dihub
33- 그래핀 양자점이 세포에서 DNA 손상을 일으킬 수 있습니까?
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2015/NR/C5NR01734C
34- 산화그래핀에 대한 혈액 노출은 비인간 영장류
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013220300918?via%3Dihub
35- 인간의 일차 내피 세포에서 소수층 그래핀의 DNA 손상 가능성에 대한 세포 및 분자 기계론적 통찰력
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1549963416000848?via%3Dihub
36- 인간 태반 영양막 생존, 기능 및 장벽 무결성에 대한 산화 그래핀의 영향
https://iopscience.iop.org/article/10.1088/2053-1583/aab9e2
37- 환원된 산화 그래핀의 PEG화는 혈액-뇌 장벽 세포에서 독성을 유발합니다
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.molpharmaceut.6b00696
38- 인간 망막 색소 상피 세포에 대한 산화 그래핀의 산소 함량 관련 DNA 손상:
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10856-021-06491-0
39- 신경에서 그래핀과 단일벽 탄소나노튜브의 세포독성 효과
갈색세포종 유래 PC12 세포
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/nn1007176
40- 산화 그래핀 유도 세포 독성 및 전사체 평가
인간 배아 신장 세포 분석
https://www.mdpi.com/2079-4991/9/7/969
41- 인간 정자에서 단일벽 탄소 나노튜브 및 환원된 산화 그래핀에 대한 독성 연구
https://www.nature.com/articles/srep30270
42- 포유류의 번식 능력에 대한 나노 규모 산화 그래핀의 용량 의존적 효과:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0008622315301366?via%3Dihub
43- 산화 그래핀에 대한 생체 내 단기 노출은 장과 고환에 손상을 줄 수 있습니다:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304389417300171?via%3Dihub
44- 정자에 대한 산화 그래핀 및 환원된 산화 그래핀 시트의 세포 및 유전독성:
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2014/RA/c4ra01047g
45- 그래핀과 그래핀 산화물의 나노독성
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/tx400385x
46- 위험과 활용 가능한 기회의 양날의 검으로서의 그래핀 독성: 가장 최근 동향 및 개발에 대한 비판적 분석.
https://iopscience.iop.org/article/10.1088/2053-1583/aa5476
47- 쥐의 미세아교세포에 의한 전염증성 사이토카인 생성에 대한 산화 그래핀의 차등 효과:https://www.worldscientific.com/doi/abs/10.1142/S1682648515500110
48- 산화 그래핀은 SH-SY5Y 세포에서 세포내 산화환원 편차 및 자가포식-리소좀 네트워크 기능 장애를 유도하여 미토콘드리아 항상성을 교란했습니다.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304389421011225?via%3Dihub
49- 마우스에서 기관 내 주입된 산화 그래핀의 생체 분포 및 폐 독성:
https://www.nature.com/articles/am20137
50- 실험실 동물에서 그래핀 기반 나노물질에 대한 독성 연구 검토
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0273230017300119?via%3Dihub
51- 호중구는 myeloperoxidase에 의해 매개되는 산화 그래핀을 분해합니다
52- 정맥내 투여된 기능화된 그래핀 나노입자 제형에 대한 용량 범위, 확장된 급성 독성 및 안전성 약리학 연구:
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53- 그래핀을 사용한 생명체의 심장 활동 원격 제어
54- 그래핀 옥사이드는 c-Jun N-말단의 칼슘 의존적 인산화를 통해 자가포식을 활성화하여 내피 세포에서 세포 사멸을 유도합니다
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1742706116304810
55- 인간 1차 내피 세포에서 소수층 그래핀의 DNA 손상 가능성에 대한 세포 및 분자 기계론적 통찰력
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56- Sprague-Dawley 쥐의 신장에서 산화 그래핀의 독성 평가
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57- 탄소 나노튜브 및 풀러렌의 독성
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58- 탄소 나노 물질의 수수께끼 가능성: 일반 속성, 적용 및 독성
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59- 산화 그래핀 나노 입자의 합성 및 독성: 시험관 내 및 생체 내 연구에 대한 문헌 검토
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60- 산화 그래핀의 무선 주파수 특성
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Source
Mik Andersen https://www.blogger.com/blogin.g?blogspotURL=https://corona2inspect.blogspot.com/?m%3D1&type=blog
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훌륭하십니다 정갈한 예시, 명확한 논거, 기승전결이 짜릿하게 마감되네요 저는 이미 엘루아님 팬입니다 굉장해요
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